استاد محمد کریم خان پیرنیا در سال 1301 خورشیدی از پدری یزدی و مادری نائینی در یزد به دنیا آمد که پدر وی میرزا صادق خان پیرنیا رئیس مالیه یزد و مادرش حشمت الملوک پیرنیا بود.
وی پس از طی دوره علمی در دبیرستان ایرانشهر برای ادامه تحصیل به تهران رفت. عدم توجه چندان به معماری ایرانی و تأکید بیشتر بر معماری غربی و آثار اروپایی در دانشگاه‌های آن زمان، پیرنیا را بر آن داشت که تحصیلات خود را دانشکده هنرهای زیبا ناتمام رها کند و به بررسی‌ها و تحقیقات فردی خویش متکی شود.
پیرنیا از سال ۱۳۴۴ تا مدتی پیش از انقلاب به عنوان معاون فنی سازمان حفاظت آثار باستانی در زمینه ترمیم، تعمیر و احیاء بناها و آثار باستانی فعالیت می‌کرد و مدتی نیز در دانشکده هنرهای زیبا و دانشگاه شهید بهشتی به تدریس معماری ایرانی اشتغال داشت.
محمدکریم پیرنیا کتب و مقالات بسیاری در مورد سبک‌شناسی و معماری اصیل و سنتی ایرانی تألیف کرده و به همین دلیل او را پدر معماری سنتی ایران می‌دانند.
محمدکریم پیرنیا در شهریور ماه ۱۳۷۶ درگذشت و مزار او بنا به درخواست وی در «خانه رسولیان» که در حال حاضر دانشکده هنر و معماری یزد در این مکان قرار دارد، واقع است.